细数那些在ASCO GU被热议的肾癌话题
2018年美国临床肿瘤学会泌尿肿瘤论坛（ASCO GU 2018）有关肾癌方面的内容很多，囊括了早期小肾肿瘤的诊断、主动监测与手术治疗、减瘤性手术的意义、肾癌转移病灶的治疗选择以及晚期肾癌的药物治疗等。现就肾癌相关热点问题简介如下。
小肾肿瘤的诊断及治疗策略
随着影像学的进步，小肾肿瘤的发病率逐年提高。对于越来越多的小肾肿瘤，总体治疗策略如何呢？Finelli教授就这一问题进行了系统阐述。他指出，T1a期肾肿瘤的肿瘤特异性生存率很高，诊断时肿瘤的大小与最终肿瘤的转移和死亡率成正相关。肿瘤越小，良性的可能性越大，有研究表明，1 cm以下的肾肿瘤，良性的可能性为46.3%，3 cm以下的肾肿瘤，良性的可能性为20%~30%；而3 cm以下的肾细胞癌，G1占90%左右，且很少发生转移。也就是说，对于有严重伴随疾病的小肾肿瘤患者，严密监测也可能是一种合适的治疗选择。一项包括497例患者的前瞻性临床研究表明，严密监测组与积极治疗组患者的5年肿瘤特异性生存率分别为100%和99%。也有研究指出，小肾细胞癌12年的自然病程显示，肿瘤每年平均生长速度仅为0.262 cm。主动监测前要行肿瘤的穿刺活检明确病理，2年内每6个月行胸部及肿瘤的评估，之后每年1次。当肿瘤大小超过4 cm，或每年生长速度大于5 mm，或出现转移等肿瘤进展情况，则应考虑手术治疗。
对于肾肿瘤的诊断，肿瘤穿刺活检越来越受到重视，尤其是进行主动监测的患者，推荐首先进行肿瘤穿刺。美国泌尿外科学会（AUA）以及ASCO的指南中都提及了肾肿瘤的穿刺活检，尤其适合怀疑为良性肿瘤或转移性肿瘤的患者。Derweesh教授报告指出，肾肿瘤穿刺活检是安全可靠的，目前尚无针对种植转移的证据，出血、疼痛、血尿等并发症发生率很低。穿刺活检能够提供肿瘤的病理学诊断，阳性穿刺敏感性为98%，特异性96%。ASCO尤其强调体积较小的肾肿瘤的穿刺活检，因为病理结果对于治疗策略的制订非常重要。
目前国内对于小肾肿瘤的穿刺活检及主动监测尚无明确推荐。对于影像学诊断不确切，恶性证据不足，同时又存在保留肾单位手术困难的患者，可以考虑行肾肿瘤穿刺活检。而对于存在严重伴随疾病的老年小肾肿瘤患者，主动监测也是一个应该考虑的选择。
转移性肾癌的外科治疗
在靶向药物治疗时代，对于诊断时就发现存在转移病灶的晚期肾肿瘤患者，减瘤性肾切除在一般状态好的患者中可以有获益。Alex Bex教授强调，对于白蛋白降低严重，血清乳酸脱氢酶（LDH）大于正常值1/5倍以上，肝转移、腹膜后淋巴结转移或膈上淋巴结转移，以及T3或T4分期的患者，减瘤性肾切除可能不会带来临床获益。
减瘤性切除术后是否开始全身治疗存在一定的争议，支持暂时观察者认为已经切除了95%以上的肿瘤，推迟全身治疗可以提高患者生存质量；而支持立即用药者强调类似15%的患者在减瘤性手术后疾病快速进展并且很快导致死亡。
这类患者手术前是否先应用靶向药物同样存在争议。支持手术前应用者强调15%的患者在减瘤性手术后疾病可能快速进展并很快导致死亡，提前应用舒尼替尼或培唑帕尼可能会筛选出对酪氨酸激酶抑制剂（TKI）天然耐药的患者，从而也避免对这些患者再应用减瘤性手术治疗。不支持术前应用TKI药物者强调并没有好的办法预测哪些患者有效，而20%的患者对一线TKI治疗天然耐药。Alex Bex教授再次将2017年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上发布的SURTIME研究结果报告给大家，研究包含了99例转移性肾透明细胞癌患者，肾脏原发病灶可以手术切除，延迟治疗组应用3个疗程舒尼替尼治疗后，进行减瘤性肾切除。结果显示，并无因疾病进展而无法手术的患者。两组围手术期的并发症类似，术后4周疾病进展的发生率也相似。发现有25%的患者在手术前用药过程中出现疾病进展，也就是对这类治疗天然耐药。在16周时评估疾病的进展情况发现，延迟手术组要比计划手术组更好，而延迟治疗组的总生存（OS）也明显优于计划手术组。SURTIME研究提示减瘤性手术前应用舒尼替尼治疗，具有明确临床意义的生存期优势，可以发现25%左右天然耐药的患者人群，同时也使更多的患者应用TKI药物治疗并且证实有效。
靶向药物时代对于转移灶究竟如何处理，Leibovich教授进行了系统的阐述。他指出，目前欧洲泌尿外科学会（EAU）、ESMO和美国国立综合癌症网络（NCCN）指南都认为对于一般状态好的患者，转移病灶的局部治疗可能会有获益。回顾性研究表明，肾癌最常见的转移部位是肺、骨、淋巴结和肝脏等，而61%的患者仅为1处转移。肺转移病灶切除的中重度并发症发生率约为10%，如果完整切除，5年无全身治疗生存率约40%。骨转移灶切除可以缓解症状，10%的患者会出现相对严重的并发症，单一骨转移患者5年生存率约为35%。单侧肾上腺转移手术切除术后5年生存率约为60%。肾窝转移切除术后5年生存率约为30%，总体的并发症发生率约为42%。孤立胰腺病变手术切除后5年生存率约为66%，出现严重并发症的比例约为6%。类似研究大多都是10年前的，基本上为回顾性研究，证据等级相对较低。但总体上可以认为对于一般状态好的患者，孤立或少转移病灶的手术切除可能会有获益。当然，同样有反对的声音，比如，全身治疗的效果究竟如何，肿瘤的发展速度如何，除传统手术以外还可以应用其他局部消融的手段。
晚期肾癌的药物治疗
肾癌药物治疗方面的热点主要集中在靶向药物、免疫肿瘤治疗以及两种治疗方法的联合应用。
来自纪念斯隆-凯特林癌症中心（MSKCC）的Motzer教授进行大会特邀发言，报告的题目是“肾癌TKI治疗的过去、现状和未来”。Motzer教授作为主要研究者，在过去10多年中完成7项重要的药物临床试验，美国食品与药物管理局（FDA）也是基于这些研究批准了4种TKI分子靶向药物、2种mTOR抑制剂以及1种Checkpoint抑制剂用于治疗晚期肾细胞癌。Motzer教授谈到这些药物时可谓是如数家珍，他指出，2017年对比卡博替尼（cabozentinib）与舒尼替尼一线治疗晚期肾癌的CABOSUN研究，提示前者治疗组无进展生存（PFS）期为8.2个月，而后者为5.6个月。正是基于以上研究结果，NCCN指南已将卡博替尼作为一线推荐，用于中低危晚期肾癌的治疗选择。
Motzer教授还指出，目前有关肾癌术后TKI辅助治疗的研究主要有三项：包括舒尼替尼相关的ASSURE和S-TRAC研究，以及培唑帕尼相关的PROTECT研究，从目前可以分析的数据看，只有S-TRAC研究提示舒尼替尼在高危肾癌患者有PFS方面的获益，NCCN指南只作为2B级证据推荐。值得注意的是，Ronac Mamtani教授在后面的报告中指出，对于ASSURE研究的数据亚组分析提示，老年女性患者应用舒尼替尼辅助治疗，可能会增加患病死亡风险，提示大家要注意。
美国FDA已经批准应用Checkpoint抑制剂nivolumab二线治疗晚期转移性肾癌。目前尚有多项Checkpoint抑制剂单独、联合TKI靶向药物以及不同免疫机制药物联合应用的研究，比如Motzer教授和Escudier教授等专家都提到了ESMO 2017会议中报道的PD-1抑制剂nivolumab联合CTLA-4抑制剂ipilimumab与舒尼替尼对照一线治疗晚期肾癌的研究，结果提示联合治疗组具有显著的生存期优势，主要表现在中低危患者中，同时PD-L1的表达可能有一定的预测作用，两种药物联合应用可能会成为新的指南推荐。当然，好多专家也提到了有关经济方面的问题，以及联合用药是否优于序贯治疗的疑问，有待进一步研究证实。此外还有各种免疫药物联合不同靶向药物的研究，结果同样值得期待。可见，未来晚期肾癌的免疫治疗，可能成为该治疗领域的又一场“革命”。
作者 | 关有彦 李长岭（中国医学科学院肿瘤医院）
小肾肿瘤的诊断及治疗策略
随着影像学的进步，小肾肿瘤的发病率逐年提高。对于越来越多的小肾肿瘤，总体治疗策略如何呢？Finelli教授就这一问题进行了系统阐述。他指出，T1a期肾肿瘤的肿瘤特异性生存率很高，诊断时肿瘤的大小与最终肿瘤的转移和死亡率成正相关。肿瘤越小，良性的可能性越大，有研究表明，1 cm以下的肾肿瘤，良性的可能性为46.3%，3 cm以下的肾肿瘤，良性的可能性为20%~30%；而3 cm以下的肾细胞癌，G1占90%左右，且很少发生转移。也就是说，对于有严重伴随疾病的小肾肿瘤患者，严密监测也可能是一种合适的治疗选择。一项包括497例患者的前瞻性临床研究表明，严密监测组与积极治疗组患者的5年肿瘤特异性生存率分别为100%和99%。也有研究指出，小肾细胞癌12年的自然病程显示，肿瘤每年平均生长速度仅为0.262 cm。主动监测前要行肿瘤的穿刺活检明确病理，2年内每6个月行胸部及肿瘤的评估，之后每年1次。当肿瘤大小超过4 cm，或每年生长速度大于5 mm，或出现转移等肿瘤进展情况，则应考虑手术治疗。
对于肾肿瘤的诊断，肿瘤穿刺活检越来越受到重视，尤其是进行主动监测的患者，推荐首先进行肿瘤穿刺。美国泌尿外科学会（AUA）以及ASCO的指南中都提及了肾肿瘤的穿刺活检，尤其适合怀疑为良性肿瘤或转移性肿瘤的患者。Derweesh教授报告指出，肾肿瘤穿刺活检是安全可靠的，目前尚无针对种植转移的证据，出血、疼痛、血尿等并发症发生率很低。穿刺活检能够提供肿瘤的病理学诊断，阳性穿刺敏感性为98%，特异性96%。ASCO尤其强调体积较小的肾肿瘤的穿刺活检，因为病理结果对于治疗策略的制订非常重要。
目前国内对于小肾肿瘤的穿刺活检及主动监测尚无明确推荐。对于影像学诊断不确切，恶性证据不足，同时又存在保留肾单位手术困难的患者，可以考虑行肾肿瘤穿刺活检。而对于存在严重伴随疾病的老年小肾肿瘤患者，主动监测也是一个应该考虑的选择。
转移性肾癌的外科治疗
在靶向药物治疗时代，对于诊断时就发现存在转移病灶的晚期肾肿瘤患者，减瘤性肾切除在一般状态好的患者中可以有获益。Alex Bex教授强调，对于白蛋白降低严重，血清乳酸脱氢酶（LDH）大于正常值1/5倍以上，肝转移、腹膜后淋巴结转移或膈上淋巴结转移，以及T3或T4分期的患者，减瘤性肾切除可能不会带来临床获益。
减瘤性切除术后是否开始全身治疗存在一定的争议，支持暂时观察者认为已经切除了95%以上的肿瘤，推迟全身治疗可以提高患者生存质量；而支持立即用药者强调类似15%的患者在减瘤性手术后疾病快速进展并且很快导致死亡。
这类患者手术前是否先应用靶向药物同样存在争议。支持手术前应用者强调15%的患者在减瘤性手术后疾病可能快速进展并很快导致死亡，提前应用舒尼替尼或培唑帕尼可能会筛选出对酪氨酸激酶抑制剂（TKI）天然耐药的患者，从而也避免对这些患者再应用减瘤性手术治疗。不支持术前应用TKI药物者强调并没有好的办法预测哪些患者有效，而20%的患者对一线TKI治疗天然耐药。Alex Bex教授再次将2017年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上发布的SURTIME研究结果报告给大家，研究包含了99例转移性肾透明细胞癌患者，肾脏原发病灶可以手术切除，延迟治疗组应用3个疗程舒尼替尼治疗后，进行减瘤性肾切除。结果显示，并无因疾病进展而无法手术的患者。两组围手术期的并发症类似，术后4周疾病进展的发生率也相似。发现有25%的患者在手术前用药过程中出现疾病进展，也就是对这类治疗天然耐药。在16周时评估疾病的进展情况发现，延迟手术组要比计划手术组更好，而延迟治疗组的总生存（OS）也明显优于计划手术组。SURTIME研究提示减瘤性手术前应用舒尼替尼治疗，具有明确临床意义的生存期优势，可以发现25%左右天然耐药的患者人群，同时也使更多的患者应用TKI药物治疗并且证实有效。
靶向药物时代对于转移灶究竟如何处理，Leibovich教授进行了系统的阐述。他指出，目前欧洲泌尿外科学会（EAU）、ESMO和美国国立综合癌症网络（NCCN）指南都认为对于一般状态好的患者，转移病灶的局部治疗可能会有获益。回顾性研究表明，肾癌最常见的转移部位是肺、骨、淋巴结和肝脏等，而61%的患者仅为1处转移。肺转移病灶切除的中重度并发症发生率约为10%，如果完整切除，5年无全身治疗生存率约40%。骨转移灶切除可以缓解症状，10%的患者会出现相对严重的并发症，单一骨转移患者5年生存率约为35%。单侧肾上腺转移手术切除术后5年生存率约为60%。肾窝转移切除术后5年生存率约为30%，总体的并发症发生率约为42%。孤立胰腺病变手术切除后5年生存率约为66%，出现严重并发症的比例约为6%。类似研究大多都是10年前的，基本上为回顾性研究，证据等级相对较低。但总体上可以认为对于一般状态好的患者，孤立或少转移病灶的手术切除可能会有获益。当然，同样有反对的声音，比如，全身治疗的效果究竟如何，肿瘤的发展速度如何，除传统手术以外还可以应用其他局部消融的手段。
晚期肾癌的药物治疗
肾癌药物治疗方面的热点主要集中在靶向药物、免疫肿瘤治疗以及两种治疗方法的联合应用。
来自纪念斯隆-凯特林癌症中心（MSKCC）的Motzer教授进行大会特邀发言，报告的题目是“肾癌TKI治疗的过去、现状和未来”。Motzer教授作为主要研究者，在过去10多年中完成7项重要的药物临床试验，美国食品与药物管理局（FDA）也是基于这些研究批准了4种TKI分子靶向药物、2种mTOR抑制剂以及1种Checkpoint抑制剂用于治疗晚期肾细胞癌。Motzer教授谈到这些药物时可谓是如数家珍，他指出，2017年对比卡博替尼（cabozentinib）与舒尼替尼一线治疗晚期肾癌的CABOSUN研究，提示前者治疗组无进展生存（PFS）期为8.2个月，而后者为5.6个月。正是基于以上研究结果，NCCN指南已将卡博替尼作为一线推荐，用于中低危晚期肾癌的治疗选择。
Motzer教授还指出，目前有关肾癌术后TKI辅助治疗的研究主要有三项：包括舒尼替尼相关的ASSURE和S-TRAC研究，以及培唑帕尼相关的PROTECT研究，从目前可以分析的数据看，只有S-TRAC研究提示舒尼替尼在高危肾癌患者有PFS方面的获益，NCCN指南只作为2B级证据推荐。值得注意的是，Ronac Mamtani教授在后面的报告中指出，对于ASSURE研究的数据亚组分析提示，老年女性患者应用舒尼替尼辅助治疗，可能会增加患病死亡风险，提示大家要注意。
美国FDA已经批准应用Checkpoint抑制剂nivolumab二线治疗晚期转移性肾癌。目前尚有多项Checkpoint抑制剂单独、联合TKI靶向药物以及不同免疫机制药物联合应用的研究，比如Motzer教授和Escudier教授等专家都提到了ESMO 2017会议中报道的PD-1抑制剂nivolumab联合CTLA-4抑制剂ipilimumab与舒尼替尼对照一线治疗晚期肾癌的研究，结果提示联合治疗组具有显著的生存期优势，主要表现在中低危患者中，同时PD-L1的表达可能有一定的预测作用，两种药物联合应用可能会成为新的指南推荐。当然，好多专家也提到了有关经济方面的问题，以及联合用药是否优于序贯治疗的疑问，有待进一步研究证实。此外还有各种免疫药物联合不同靶向药物的研究，结果同样值得期待。可见，未来晚期肾癌的免疫治疗，可能成为该治疗领域的又一场“革命”。
作者 | 关有彦 李长岭（中国医学科学院肿瘤医院）
