肾癌是一种免疫原性极强的肿瘤，这种疾病在临床上的发病率一直在呈不断上升的趋势，不仅治疗难度大，易复发转移，而且临床预后效果极差，导致许多患者病情都恶化到了晚期。目前靶向治疗已成为转移性肾癌治疗领域的焦点。哈医大肿瘤医院头颈、泌尿、生殖肿瘤内科主任吴瑾指出，“肾细胞肾癌属于对放射线不敏感的肿瘤，单纯放疗不能取得良好效果，而化疗有效率又低。免疫治疗在肾细胞肾癌中的应用已经有30余年，结果表明，其确有疗效，但疗效有限。近年来，靶向治疗药物不断涌向，已经成为晚期肾癌的主要治疗方式之一。”

　　转移性肾癌的靶向药物

　　分子靶向治疗也称“生物导弹”，是在细胞分子水平上，针对已经明确的致癌位点，来设计相应的治疗药物，使肿瘤细胞死亡，不伤害正常组织。近十年来，晚期肾癌的治疗取得快速发展，美国食品与药物管理局（FDA）先后批准了多个靶向药物，如美国食品药品管理局(FDA)先前已批准了七种治疗转移性RCC 的靶向药物：舒尼替尼、索拉非尼、帕唑帕尼、阿昔替尼、替西罗莫司、依维莫司、贝伐珠单抗联合干扰素。2015年底又批准了nivolumab单抗用于晚期肾癌的二线治疗，并且美国国立综合癌症网络（NCCN）指南（2016版）已经根据METEOR研究的结果推荐卡博替尼用于晚期肾癌的治疗，因此目前已经有9个靶向药物用于晚期肾癌的治疗。最近的研究表明，PD-1 免疫疗法对于肾癌的治疗也很有前景。

　　TKI——开启了肾细胞癌分子靶向治疗的新时代

　　索拉非尼和舒尼替尼作为酪氨酸酶抑制剂（TKI），分别于2005年12月和2006年01月在美国上市，由此开启了肾细胞癌分子靶向治疗的新时代。目前，用于肾细胞癌治疗的酪氨酸激酶抑制剂包括索拉非尼、舒尼替尼、帕唑帕尼、阿西替尼和卡博替尼等，均显著延长了肾癌患者的无进展生存期。然而，肾癌患者在TKI的治疗过程中经常会出现获得性耐药，影响其治疗和生存。

　　TKI-mTOR模式——晚期肾癌序贯治疗新模式

　　相关研究显示，肾细胞癌对舒尼替尼产生获得性耐药后可能同时对索拉非尼有交叉耐药，然而对mTOR抑制剂并没有交叉耐药。

　　来自癌症基因组图谱（TCGA）项目对肾透明细胞癌分析的数据显示，PI3K/AKT/mTOR通路中关键组分存在15%的突变率，其中mTOR突变率最高，达5.5%。依维莫司正是通过抑制mTOR信号传导达到抑制肿瘤生长的作用，在晚期肾癌靶向治疗中发挥重要作用，其作为二线治疗的效果更好。由此，TKI-mTOR的二线治疗模式使肾细胞癌患者在更大程度上从靶向治疗中获益。

　　三明治模式（TKI-mTOR-TKI）——晚期肾癌三线治疗新模式

　　mTOR抑制剂依维莫司的二线治疗可能使一线的TKI治疗获得“复敏”机会，使TKI能够作为三线治疗再次发挥抑制肿瘤的作用，从而促成TKI-mTOR -TKI治疗模式得以建立。无论一线TKI与三线TKI是否相同，三线治疗都有效。多维替尼是一种成纤维细胞生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（FGFr TKI），用于TKI和mTOR抑制剂序贯治疗后的三线治疗，相关的Ⅱ期临床研究已经取得了很好疗效，接受多维替尼三线治疗患者的中位PFS为6.1个月，中位OS为10.2个月。多维替尼可能引领VEGFr TKI-mTOR-FGFr TKI的治疗新模式。TKI- mTOR-TKI的晚期肾细胞癌治疗新模式将使更多的患者获得更好的无进展生存期和总生存期获益。

　　用于指导临床治疗的生物标志物是未来晚期肾癌发展重点

　　经过十年的发展，晚期肾癌已从靶向药物初始发展阶段进入了下一个十年的发展之路。虽然晚期肾癌有众多的靶向药物，但如何选择这些靶向药物，由于缺乏好的生物标志物，依然是个临床难题。因此，未来优先要发展现有药物和正在研发药物的预测性生物标志物。

　　现今用于实施高通量第二代测序的技术已经得到了长足的发展，花费也越来越便宜，发现肾癌明确分子改变和潜在驱动因子的能力得到了极大的提高。因此，晚期肾癌已进入靶向治疗时代，靶向药物有望切断晚期肾癌的恶化之路。（李艺萍 胡晓薇）