第一个被CAR-T疗法治愈的白血病儿童艾米丽，已经五年没有复发，而治疗她的CAR-T疗法近期也获得美国FDA批准。（emilywhitehead.com网站截图/图）

（本文首发于2017年12月7日《南方周末》）

两种治疗血癌的基因疗法在美国获得批准。这种被称为嵌合抗原受体T细胞疗法（CAR-T疗法）的关键是用患者自身的经过基因改造的T细胞来对付癌变细胞，因而也被称为“活细胞药物”。目前CAR-T疗法还被用于其他多种癌症，有望开启基因改造免疫细胞治愈癌症的新时代。

在不到两个月的时间里，美国食品药品监督管理局（FDA）相继批准了两种治疗血液癌症的嵌合抗原受体T细胞疗法（CAR-T）。

2017年8月30日，FDA批准了瑞士诺华制药公司研制的Kymriah，用于治疗25岁以下的复发难治型B细胞急性淋巴白血病；10月18日，FDA再次批准了美国凯特医药公司生产的Yescarta，则用于成人难治型或易反复的弥漫性大B细胞淋巴瘤。

活细胞药物

T细胞是人体淋巴细胞的重要组成部分，由骨髓多能干细胞分化而来，需要在胸腺中成熟，因此被称为胸腺依赖性淋巴细胞。T细胞能特异识别和杀死一些受感染的细胞或者肿瘤细胞，这主要得益于T细胞表面具有识别某些细胞抗原的特异受体，不过大多数肿瘤细胞如癌变的淋巴细胞等发生变异后，其细胞表面抗原也发生了改变，往往能逃脱T细胞的识别和“追杀”。

上世纪90年代初，以色列魏茨曼科学研究所的齐立格·伊沙哈（Zelig Eshhar）等人首次证明通过基因工程技术改造T细胞表面的抗原受体，能使其特异识别并杀死肿瘤细胞，即嵌合抗原受体T细胞疗法（CAR-T）。

该疗法先将患者的自身T细胞取出，通过基因工程技术，对患者T细胞进行改造，在其表面合成两种额外的抗原蛋白，一种负责识别肿瘤细胞，另一种负责协助T细胞攻击肿瘤细胞，这两种蛋白即为嵌合抗原受体，接下来，科学家在实验室内大量扩增这种CAR-T细胞，然后再注射回患者体内，大量的CAR-T细胞就会准确找到并杀死肿瘤细胞，从而达到治疗甚至根治肿瘤的目的。不同癌症细胞具有不同的表面抗原，需要设计的嵌合抗原受体也有所不同，这也是众多研究机构和制药企业开发出各自CAR-T疗法的基础。不同于普通药物，这种CAR-T疗法最关键的是来自患者自身、经过基因改造的T细胞，这种T细胞也被称为“活细胞药物”。

不过齐立格·伊沙哈等人开发的第一代CAR-T疗法主要用于治疗卵巢癌等实体瘤，效果并不理想。2010年，美国国家癌症研究所研究人员利用新的CAR-T疗法成功治愈了一名晚期滤泡性淋巴瘤患者，该患者2002年确诊患有滤泡性淋巴瘤，到2008年先后进行了化疗、疫苗接种、抗体治疗等多种治疗，病情却持续恶化。该患者从2009年5月开始接受CAR-T细胞注射治疗，病情迅速好转，11天后即出院，9周后血液中病变的B细胞被完全清除，不久该患者竟然能开始从事全日制工作。之后各国研究人员也将CAR-T疗法的主要适应征转向急性淋巴白血病、非霍金氏淋巴瘤等血液癌症。

2012年4月开始，在瑞士诺华制药公司的资助下，美国宾夕法尼亚大学的卡尔·朱恩教授等人开始利用该团队开发的CAR-T疗法（Kymriah）开启了治疗难治型或复发型急性淋巴白血病。这是一种威胁儿童生命的恶性肿瘤，俗称血癌，是儿童最常见的恶性肿瘤之一，也是15岁以下儿童的重要死亡原因。随着医疗技术的发展，急性淋巴白血病从曾经的不治之症，变成了可以治愈的疾病，通过标准的化疗、放疗、骨髓移植等治疗手段，约有85%的患者可以得到治愈，但是仍然有约15%的患者属于难治型或复发型。一项临床III期试验结果显示，63名难治型或复发型急性淋巴白血病患者接受了Kymriah治疗，有83%的患者在治疗3个月后病情得到缓解。而传统治疗方案的青少年患者同期总体生存率仅为10%左右，这表明Kymriah取得了显著的治疗效果。其中一名7岁小女孩艾米丽·怀特海德是最早接受Kymriah治疗的急性淋巴白血病患者，之前两年内接受了多次化疗，也多次复发，在接受Kymriah治疗后不到一个月，她体内的癌细胞就不见踪影，目前医生已经5年没能在其体内检测到癌细胞，这无疑是急性淋巴白血病治疗历史上的一个奇迹。

8月30日，美国FDA对CAR-T疗法开启了快速审批程序，历史性地批准了Kymriah用于治疗25岁以下的难治型或复发型B细胞急性淋巴细胞白血病患者，Kymriah也成为第一个被美国FDA正式批准的CAR-T产品。

另一家CAR-T疗法研发巨头美国凯特医药公司的CAR-T产品（Yescarta）治疗难治型或复发型非霍奇金氏淋巴瘤，特别是弥漫性大B细胞淋巴瘤方面也取得不俗的成绩。非霍奇金氏淋巴瘤是一大类恶性淋巴瘤的总称，患者数量约占全球恶性肿瘤患者的5%，近年来发病率有所提高，如美国每年新增7万以上非霍奇金氏淋巴瘤病例，其中弥漫性大B细胞淋巴瘤患者人数约占非霍奇金氏淋巴瘤的三分之一。据凯特公司公布的临床试验结果显示，经Yescarta治疗的101位患者中，总体反应率为72%，完全缓解率为51%。

10月18日，美国FDA批准了美国凯特医药公司生产的Yescarta，用于成人难治型或易反复的弥漫性大B细胞淋巴瘤，成为第一个获准治疗非霍奇金氏淋巴瘤的CAR-T产品，也是第二例获准上市的CAR-T产品。

风险不容忽视

除了上述两种血液肿瘤，目前CAR-T疗法还被用于多发性骨髓瘤、卵巢癌、乳腺癌、肺癌、成神经细胞瘤等多种癌症，有望开启基因改造免疫细胞治愈癌症的新时代。

不过，CAR-T疗法的风险仍然不容忽视。从诺华公司的Kymriah和凯特医药公司的Yescarta临床试验结果来看，两种CAR-T产品均可能引起严重的副作用，如细胞因子释放综合征、神经系统损伤、低血压、急性肾损伤、组织缺氧等等不良反应，因此需要进一步研究加以改进，以避免或减轻这些副作用。

更严重的是，CAR-T疗法有可能给患者带来生命威胁。就在第一例CAR-T产品被美国FDA批准之后不到一周时间，法国Cellectis生物医药公司治疗急性骨髓性白血病和树突状细胞瘤的CAR-T产品两项临床I期试验被美国FDA叫停，原因是一名78岁的树突状细胞瘤男性患者在接受CAR-T细胞注射9天之后，因细胞因子释放综合征等严重副作用死亡。

早在2016年7月，另一家CAR-T领先企业美国朱诺治疗公司（Juno Therapeutics）开发的与诺华公司CAR-T疗法类似的产品同样被美国FDA叫停，该产品的适应征为成人难治型急性淋巴细胞白血病，在一项临床II期试验中，5名患者注射该产品后不久脑水肿死亡。据最近该公司研发人员在11月召开的美国癌症免疫治疗协会年会上透露，在对其中两名死者的尸体解剖中发现，发现血脑屏障完全破裂，推测不同T细胞亚型的选择可能就是发生脑水肿的原因之一，而患者自身免疫因子水平过高也是原因之一。

尽管因为这些失败案例，法国Cellectis公司和美国朱诺治疗公司已暂时失去了在CAR-T疗法上与诺华公司和凯特公司一争高下的竞争优势，但是这些公司并没有完全放弃。11月6日，法国Cellectis公司通过调整治疗方案，采取减少CAR-T细胞及其它辅助药物的注射剂量等措施，使得美国FDA解除了之前发布的临床试验暂停禁令。美国朱诺治疗公司也在继续开展CAR-T疗法的其它临床试验，在其2017年7月完成的一项临床试验显示，该公司CAR-T产品治疗49名弥漫性大B细胞淋巴瘤患者，总反应率达84%，完全缓解率为61%，疗效甚至优于凯特公司的Yescarta。

中国已开展类似研究

除了显著的疗效，这两种CAR-T产品引人注目的是产品价格，其中诺华公司的Kymriah定价为47.5万美元，而凯特医药公司的Yescarta定价为37.3万美元，对普通家庭患者无疑是天文数字，不过在美国，治疗白血病等恶性肿瘤的骨髓移植第一年的收费介于54万到80万美元之间，而且之后可能还需要多次移植，而这种CAR-T疗法是一次性给药，见效快，因此分析人士认为该产品定价相对合理。

如此高的价格也可让研发机构和企业获得更高的利润，势必将鼓励更多的医药企业加入到CAR-T疗法的市场竞争中。令人关注的是，2017年8月底，凯特医药公司被一家位于美国加州的生物医药巨头吉利德科学公司以120亿美元高价收购，显示出市场对基因疗法前景的看好。面对如此巨大的市场，中国科学家和医药企业自然不甘落后。

2017年1月，中国复星医药公司宣布，将投资8000万美元与美国凯特医药公司设立中外合资公司，在中国内地及港澳地区开发针对肺癌、卵巢癌、淋巴瘤和黑色素瘤的基因免疫疗法。合资公司将获得凯特医药的KTE-C19在中国的商业化权利以及两项产品授权许可的优先选择权。

其实，复星医药只能算后来者，中国早已有多家研究机构和医药企业涉足CAR-T疗法研究。根据美国临床试验数据库(ClinicalTrails.gov)的数据，截至2017年8月31日，美国以 141项CAR-T疗法临床试验位列第一，中国则以128项位列第二，中美两国开展的CAR-T疗法临床试验占全部的70%以上。

国内开展临床最多的医疗机构主要有中国人民解放军总医院301医院、第三军医大学西南医院、上海交通大学医学院附属仁济医院等，而南京传奇生物科技有限公司、上海斯丹赛生物技术有限公司等十多家企业也正在开展CAR-T产品开发，涉及的适应征包括急性淋巴白血病、骨髓瘤、淋巴瘤、乳腺癌、成神经细胞瘤、恶性胶质瘤等，有一些临床试验已取得了显著疗效。其中南京传奇生物科技有限公司今年6月在2017美国临床肿瘤学会年会上报告称，该公司开发的CAR-T产品LCAR-B38M对35名既往治疗后复发的多发性骨髓瘤患者进行临床试验，接受治疗后病情缓解率达到100%，有5位观察期已超过一年，骨髓中检测不到癌细胞，疗效显著优于美国的临床试验结果。

不过目前这些研究均处于临床试验早期，临床疗效有待进一步验证，因此肿瘤患者也需要保持警惕，谨慎采用未经国家食品药品监督管理总局批准、治疗费用昂贵的CAR-T疗法，避免“魏则西”悲剧重演。