原发性纵隔大B细胞淋巴瘤（PMBCL）是弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的一种特殊类型，具有独特的临床表现及病理学、分子生物学特征，好发于年轻女性。经统计，每年约200例患者确诊为复发难治性PMBCL（rrPMBCL），预后极差，目前尚缺乏有效方案。（文献原文）

正如经典霍奇金淋巴瘤，PMBCL通常存在9p24.1/PD-L1/PD-L2拷贝数的改变和重排，并且与PD-L1或PD-L2过表达有关，促进免疫逃避。Pembrolizumab是一种实验性、选择性、人源化抗PD-1单克隆抗体，阻断T细胞表面PD-1与其配体PD-L1和PD-L2的相互作用，重新激活抗肿瘤免疫。多研究表明，Pembrolizumab对多种实体瘤有效，并且对霍奇金淋巴瘤中也表现出有前景的抗肿瘤活性。

最近，研究人员开展了一项1期临床试验，旨在评估Pembrolizumab对不适宜或拒绝造血干细胞移植治疗的成人rrPMBCL患者的安全性、耐受性以及抗肿瘤活性。

纳入标准为ECOG体能状态评分0~1，无活动性自身免疫性疾病，过去5年中未接受过异基因造血干细胞移植，未患症状型中枢神经系统疾病，无需治疗的感染，既往未接受过靶向T细胞共刺激或检查点通路的药物。

该研究中，前11例患者接受了Pembrolizumab静脉给药10 mg/kg，每2周1次。通过药动学/药效学评价调整后，随后8例患者接受了200 mg固定剂量的Pembrolizumab静脉给药，每3周1次。治疗持续2年，直至发生不可耐受的毒性反应或疾病进展。主要终点是安全性和总体反应率，次要终点是完全缓解率（CR）、反应持续时间（DOR）和总生存率。

该研究共纳入19例患者，其中18例患者接受了至少1个剂量的Pembrolizumab治疗。数据截断时，1例患者尚未达到首次缓解，其余17例患者完成了疗效评估。中位年龄为为30岁，72%为女性。94%的患者既往接受过利妥昔单抗治疗，33%的患者之前接受过造血干细胞移植，61%的患者之前接受过放射治疗。12例患者因化疗抵抗性接受了移植治疗。

安全性分析显示，11（61%）例患者发生了药物相关性不良反应（DRAEs），大多数为1或2级。最常见的DRAEs为甲状腺功能减退、腹泻、恶心、疲劳、发热、食欲下降（每种各2例）。仅1例患者发生了3级DRAEs——中性粒细胞减少症。仅1例患者发生了4级DRAE——静脉闭塞性肝病，并且发生于停用Pembrolizumab后移植完成后的随访期间，随后该患者也获得恢复。潜在的免疫相关不良反应有2级加重性腹泻和2级放射性肺炎（每种各1例）。无患者因不良反应终止治疗，无患者发生治疗相关性死亡。

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图1

疗效分析显示，ORR为41%（7/17），其中2例患者获得CR，5例PR，其余35%（6/17）的患者病情稳定。该研究的ORR高于先前回顾性研究（蒽环类方案治疗后ORR为0~25%）。另外，该研究中，81%（13/16）的患者影像学评估显示肿瘤病灶缩小，2例患者缩小程度小于5%。中位随访11.3个月，中位DOR未达，2例获得CR的患者的DOR分别为2.3+和20.5+个月（图1）。这些数据表明，Pembrolizumab看似可产生长期持续性缓解，而且对既往大剂量化疗有效的患者持续时间更长。有2例患者治疗持续了2年，仍保持了缓解。中位OS未达，数据截断时，所有患者仍存活。

这些初步的疗效和安全性结果表明，pembrolizumab对既往接受过强化治疗的rrPMBCL患者具有潜在的临床活性，可带来实质性的临床获益。目前正在开展全球性、多中心性2期临床试验（KEYNOTE-1700）来证实这一结论。