淋巴瘤样丘疹病分型和治疗的研究进展
2018-06-04  0评论  1990浏览

淋巴瘤样丘疹病( lymphomatoid papulosis,LyP) 是一种相对常见的低度恶性 皮肤淋巴瘤,与原发性皮肤间变性大细 胞淋巴瘤同属于皮肤 CD30 阳性淋巴细 胞增生性疾病。LyP 临床表现为慢性复 发性、自愈性的丘疹、结节,病理上表现 为表皮或真皮内的异形淋巴细胞增生, 肿瘤细胞表达 CD30 标记。本病由 Macaulay [1]于 1968 年首次命名,但当时并 不清楚其起源。1972 年 Black 等[2]在 LyP 的非典型大细胞中发现了丰富的水 解酶,错误的认为本病是组织细胞起源。 1981 年 Weinman 等[3] 和 BrehmerAndersson [4]则分别提出 LyP 是淋巴细胞 起源。1986 年 Weiss 等[5]通过 TCR 基 因重排检测的方法证实了 LyP 中 T 细胞 的单克隆属性,同年 Kaudewitz 等[6]通过 免疫组化的方法证实了 LyP 中的肿瘤细胞表达 CD30。本文简要介绍了 LyP 的 基本分型以及特殊临床、病理和免疫组 化类型,指出了目前诊断方面尚存在的 问题,并简要介绍了淋巴瘤样丘疹病的 治疗方案。


1 LyP 的基本分型


1. 1 A 型和 B 型


1982 年 Willemze 等[7]将 LyP 分为 A 型和 B 型。A 型是最 常见的组织病理类型,以散在或者成簇 的非典型间变大细胞混合小淋巴细胞、 中性粒细胞和嗜酸性粒细胞形成楔形浸 润为特征。因肿瘤细胞形态类似组织细 胞,因此在过去的文献中也称为组织细 胞型。B 型是一种罕见类型,表现为真 皮内 CD4 阳性小到中等大小多形细胞呈 楔形浸润,或呈带状亲表皮性浸润,肿瘤 细胞形态类似蕈样肉芽肿的脑回状淋巴 细胞[8-9]。


1. 2 C 型


1993 年 Willemze 等[10]首次 将临床上表现为坏死性丘疹、结节,但病 理表现类似间变性大细胞淋巴瘤的病例 定义为新的 LyP 亚型。其临床特征与经 典的淋巴瘤样丘疹病一致,但病理表现 为真皮内片状非典型大细胞浸润,类似 皮肤间变性大细胞淋巴瘤。


1. 3 D 型


2010 年 Saggini 等[11]报告了 9 例患者,这些患者临床特征与 LyP 一 致,为惰性生物学行为。但病理表现为 明显亲表皮的 CD8 + 淋巴细胞浸润,细胞 为小至中等大小的淋巴细胞,与原发皮 肤侵袭性亲表皮 CD8 阳性细胞毒性淋巴 瘤病理类似,但肿瘤细胞不同程度的表 达 CD30 标记。国内熊竞舒等[12]、温蓬 飞等[13] 均报告了类似病例。2012 年 Kempf 等[14]报告了 13 例类似患者,作者 却将其诊断为表达 CD30 的急性痘疮样
苔藓样糠疹( Pityriasis lichenoid et al varioliformis acuta,PLEVA) 。最近的研究发 现约1/3 的儿童 LyP 患者在发病前都曾 患 PLEVA 或者慢性苔藓样糠疹[15,16]。 目前已报告超过 15 例儿童苔藓样糠疹 的患者皮损中发现了 CD30 + 细胞的浸 润[17],且研究发现在部分 PLEVA 中可 检测到单克隆 T 细胞[18]。这些研究结 果提示 D 型 LyP 与 PLEVA 之间无法绝 对区分,二者有可能是谱系性疾病。


1. 4 E 型


2012 年 Kempf 等[19]首次报 告了16 例 E 型 LyP 患者,其临床多表现 为单个或散在少数丘疹,迅速进展为更 大的溃疡,并且有出血性坏死和焦痂样 表现,个别病例直径可达4cm。病理表 现为多形性淋巴细胞的亲血管性浸润, 在一些患者中可以观察到血管破坏现 象,并可出现血管内血栓。


1. 5 F 型


即亲毛囊性 LyP。1980 年 Pierard 等[20]首次报告了 2 例患者在毛 囊处或者破裂的毛囊周围间歇发生丘疹 和结节,病理上表现为毛囊周围真皮浅 层非典型淋巴细胞和炎细胞浸润,其中 可见 多 核 的 Reed-Sternberg 样 细 胞。 Kempf 等[21]将亲毛囊性 LyP 的特征总结 为: 毛囊内和毛囊周围 CD30 + 细胞浸 润,囊壁扩张,毛囊破裂,毛囊上皮增生, 毛囊上皮内中性粒细胞聚集。但也有研 究发现在各型 LyP 中均能观察到亲毛囊 现象[22],因此亲毛囊性 LyP 是否为独立 的亚型尚值得商榷。


1. 6 6p25. 3 染色体重排型


2013 年 Karai 等[23]首次报告了11 例在组织学上 表现为双相性生长模式的 LyP。此类病 例具有两种不同类型的肿瘤细胞,浅表 的肿瘤细胞为脑回状小淋巴细胞,具有 亲表皮性,在表皮内形成类似佩吉特样 网状细胞增生症的表现,深部为细胞形 态较大的间变性淋巴细胞,呈片状和结 节状增生。肿瘤细胞表达 CD30,其中浅 表的小型肿瘤细胞染色程度弱于深部大 肿瘤细胞。此类病例独特的分子生物学 特点是肿瘤细胞发生染色体6p25. 3 上 的 DUSP22-IRF4 基因重排。有学者认为 6p25. 3 的重排导致 DUSP22 的表达降 低,从而减弱了肿瘤抑制作用,可能起到 肿瘤诱发的作用[24]。


2 LyP 的特殊类型


2. 1 临床特殊类型


LyP 在罕见情况下可表现为斑片样改变、血管瘤样改变、或 类似种痘样水疱病样改变[8]。有患者皮 疹可发生于特殊的解剖部位,如眼 睑[25]。也有少数病例皮疹可局限在身 体某一区域,甚至有患者皮疹局限在贝 克尔痣之上[26],或在纹身基础之上 出现[27]。


2. 2 病理特殊类型


2003 年 Crowson 等[28]首次报告了 9 例亲汗腺型 LyP,且 有以汗腺为中心的细胞浸润,表现为两 种模式:一种模式为小淋巴细胞为主,混 合有少量大细胞浸润; 另一种为伴有肉 芽肿的多形性细胞浸润。LyP 可出现反 应性表皮增生,既往文献曾报告为合并 角化棘皮瘤,类似的情况在原发性皮肤 间变性大细胞淋巴瘤也有报告[29,30]。 这种所谓的角化棘皮瘤样改变可能代表 了在淋巴瘤基础之上发生的表皮的反应 性增生,而并非真正的角化棘皮瘤。


2. 3 免疫组化特殊表型


LyP 可表达 CD56 标记,但 CD56 的表达与否与预后 无关[31]。最近有文献报告 LyP 可出现 γδT 表型,而且 γδT 表型的 LyP 也并无 明显的侵袭性临床行为[32]。有少数病 例报告 CD30 阴性的 LyP,包括近期报告 的 CD30 阴性的 D 型 LyP[33]。Cerroni 认 为 CD30 阴性可能是实验室技术的原 因[8],但其他研究者则认为有真性的 CD30 阴性的病例。


3 LyP 与其他恶性淋巴瘤的关系


大约10% ~20%的 LyP 患者存在相 关的恶性淋巴瘤,在最近的一个大样本 回顾性研究中,相关淋巴瘤的发生率则 达到了 52%[34]。有研究发现 TCR 基因 重排阳性与相关淋巴瘤的发生相关,且 发现相关淋巴瘤的发病率是一个连续变 化的过程,随着时间的延长,其发病率逐 渐增高,在 18 年后才保持稳定。随访时 间长的研究,其相关淋巴瘤的发病率比 那些随访时间短的研究都要高[35]。根 据既往文献,在 LyP 患者中出现蕈样肉 芽肿和原发皮肤间变性大细胞淋巴瘤的 发生率最高,其与 LyP 的基因学联系也 得到了多个研究的证实[34-37]。


4 LyP 治疗进展


LyP 是具有自愈特征的惰性疾病, 治疗通常是为了控制皮疹泛发和降低复 发的频率。目前没有证据表明任何一种 现有的治疗方案能够减少复发的频率和数量或者预防相关淋巴瘤的发生,而且 在治疗中断后皮损通常都会复发。


4. 1 局部药物治疗


通常使用的外用 药物为糖皮质激素,对于追求快速的症 状缓解的患者可以作为一线治疗,但糖 皮质激素对多数病例无法达到完全缓解 状态[38]。最近有研究者通过外用甲氨 喋呤( MTX) 取得了较好的治疗效果[39]。 其他被用于治疗的外用药物还包括: 氮 芥、咪喹莫特、维 A 酸类药物等。


4. 2 光疗


紫外线治疗能够诱导淋巴 细胞凋亡,副作用相对较小,也可用于 LyP 的治疗。有研究者尝试用 PUVA、 UVA1 以及308 纳米准分子激光进行治 疗,在大多数患者取得成功[38,40]。


4. 3 系统治疗


MTX 通常被作为 LyP 的首选系统治 疗药物。在一项纳入 40 例 LyP 患者的 回顾性研究中,均给予 MTX 15-25mg 皮 下注射 1/周治疗,44%的患者没有新发 皮损,42% 的患者只有少量的新皮损。 在停止治疗后,在 24-227 个月的随访时 间内25%的患者没有复发。但多数患者 出现了不同程度的副作用,其中 10 个使 用 MTX 治疗超过 3 年的患者中有 5 人 发生了肝纤维化[38]。


研究发现,IFN-α 对于 LyP 具有长 期、持久的作用,可能与其诱导高效的 Th1 型免疫应答及促进凋亡受体 CD95 表达等有关[41]。在一个开放实验中,每 周给予 3-15MU IFN-α 治疗,持续 2-6 周 后, 5 个患者中有4 例获得完全缓解。停 止治疗后在3-4 周内会复发,因此有必要 维持治疗达 10-17 个月。最新的实验数 据表明联合使用 MTX 和 IFN-α 治疗 LyP 有效[38]。


在使用 Brentuximabvedotin( CD30 单 抗结合药物 cAC10-vcMMAE) 1. 8mg/Kg 21 天/次静脉注射治疗的临床2 期研究 中,所有的 LyP 都治疗有效,主要的不良 反应为周围感觉神经病[42]。从临床实 际情况看,CD30 单抗价格昂贵,且有一 定副作用,因此距离临床大规模应用尚 有一定距离。


5 小结


LyP 是一种低度恶性肿瘤,诊断需 密切结合临床及病理,CD30 染色具有诊 断价值。目前在 LyP 的研究方面仍存在 一些临床问题值得进一步研究,如 LyP与 PLEVA 是否是谱系性疾病,亲毛囊性 LyP 是否是特定亚型,LyP 与蕈样肉芽肿 以及其他类型淋巴瘤的关系等。


参考文献略。


来源:中国皮肤性病学杂志,2017,31(5):557-559 

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