近年来，真正让肿瘤免疫治疗重新崛起、目前为业界广泛认可的是两类特异性治疗途径：一种是针对免疫检查点的抗体（CTLA-4、PD-1、PD-L1抑制剂等），另一种是表达嵌合抗原受体的自体T细胞疗法（CAR-T），分别占据了肿瘤免疫疗法的半壁江山。
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PD-1/PD-L1与细胞疗法或基因疗法联合用药开展的临床研究（图片来源Evaluate）
虽然这两种突破性疗法都是目前肿瘤免疫疗法的热点和投资的风口，但同样面领着单一用药治疗瓶颈。例如CAR-T治疗实体瘤疗效甚微，治疗血液肿瘤仍存在复发的可能性，而PD-1/L1抑制剂包揽的适应症虽多，但总体有效率却很低。随着对肿瘤免疫疗法研究的深入，越来越多的研究机构和公司展开了联合疗法的研究，他们希望能够为极具治疗潜力的免疫疗法找到最佳拍档，以期达到更为理想的治疗效果，让更多的患者从中获益。
而作为CAR-T细胞治疗领域的领军企业，Kite Pharma必然是不会忽略这一布局的，2016年3月，Kite就已经宣布，与罗氏达成合作交易，共同开发CAR-T与PD-L1 抑制剂的联合疗法。
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近期，Kite Pharma公布的一项名为ZUMA-6的I/II期临床试验结果（NCT02926833），证明了其anti-CD19 CAR-T细胞产品Yescarta （axi-cel）联合罗氏的PD-L1抑制剂Tecentriq治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者安全有效。总体有效率（ORR）为89%（n = 8/9），其中完全缓解率（CR）为56%（n = 5/9）。
入组的包括进展或接受化疗后疾病稳定的，或者是在自体干细胞移植的12个月内，经历疾病进展/复发的难治性DLBCL患者。其中CD-20阳性的肿瘤患者必须接受anti-CD20单克隆抗体的治疗，所有患者都必须先接受蒽环类药物化疗，必须具有0或1的ECOG行为状态。
在研究的第一阶段，9名患者被分成3个队列，所有患者均接受500 mg/m2环磷酰胺和30 mg/m2氟达拉滨的化疗，随后接受2×106/kg剂量的CAR-T细胞输注。细胞输注完成后，3个队列中，患者分别在第21天、第14天和第1天接受Atezolizumab（Tecentriq，PD-L1抑制剂）治疗，且剂量都是相同的：4个剂量，21天1200mg。
其中3个队列的平均年龄为52岁（范围29-66），包括6名男性和3名女性患者。IV期4例，III期2例，II期3例。之前治疗的中位数是3（范围2-4）。关于基线PD-L1状态，用肿瘤细胞/免疫浸润物染色确定以下结果：3 + / 3 +（1例患者），3 + / 2 +（3例患者），2 + / 2 +（1例患者） 0/3 +（1例），样本不可用（3例）。
主要的终点是定义为剂量限制毒性（DLTs）的不良事件（AEs），次要/探索性终点包括ORR、生物标记分析和安全性评价。
临床结果显示，在队列1中，2例患者获得部分缓解（PR），1例患者经历了从PR到CR的转换，获得完全缓解（CR）。队列2中，1例患者CR，1例患者从PR到CR，1例病情稳定。队列3中有2例患者获得CR和1例PR。总体有效率ORR为89%（n=8/9），完全缓解率CR为56%（n=5/9）。
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Frederick L. Locke博士（图片来源 onclive）
Frederick L. Locke博士作为ZUMA-6的主要负责人（同时也是ZUMA-1试验的主要负责人），他指出：“从生物标志物的研究中，我们发现CAR-T细胞与Atezolizumab（Tecentriq，PD-L1抑制剂）联合治疗后，患者外周血中的CAR-T细胞的数量有增加的趋势。
安全性方面，观察到的与CAR-T治疗相关的毒性，和关键的ZUMA-1临床试验相似，即细胞因子释放综合征（CRS）和神经毒性的发生率（Yescarta 基于ZUMA-1的临床结果获批上市）。
9例患者均出现Yescarta（Axi-cel）相关的AE，4例患者出现与Atezolizumab相关的AE。总体而言，8名患者经历了3/4级不良事件，没有出现死亡案例。
在评估安全性时，研究人员试图确定这一联合疗法是否会增加治疗毒性，但结果表明：那些经历严重的CRS和神经毒性的患者在注射Atezolizumab之前发生的。此外，Yescarta （Axi-cel）和Atezolizumab的联合治疗不会导致tocilizumab或类固醇的使用增加（tocilizumab，IL-6R单抗用于对抗患者接受CAR-T治疗后产生的严重或威胁生命的CRS ）。
Locke表示，下一步将会扩展到II期临床试验，以确定该联合疗法的安全方案， 一旦确定给药剂量，将会在另外22名患者中进行临床研究，并和在ZUMA-1试验中接受过Yescarta （Axi-cel）单药治疗的DLBCL患者比较治疗效果。
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JCAR014联合Durvalumab（图片来源 Juno）
除了以上提起的Kite和罗氏之间共同开展的CAR-T与PD-L1联合用药的临床试验，Juno也与阿斯利康达成了合作协议，共同推进其在研CAR-T细胞产品JCAR014联合后者的PD-L1抑制剂Durvalumab治疗NHL的临床试验（NCT02706405）。
在此，我们期待细胞免疫治疗的先行者，将两种疗法结合在一起开启免疫联合疗法的新篇章，为生物医药研发行业注入新的活力和希望。
来源：医麦客
原标题《Kite携手罗氏上演「双剑合璧」：CAR-T联合PD-L1抑制剂治疗淋巴瘤，总体有效率达89%》
